O rio Mississípi é o segundo mais longo curso de água dos Estados Unidos, perdendo a primeira posição para o rio Missouri, que é afluente do Mississippi. Considerados juntos, formam a maior bacia hidrográfica da América do Norte. Quando medido da nascente do Missouri, o comprimento total do conjunto Missouri-Mississippi é de aproximadamente 6270 km.

O rio Mississippi tem a terceira maior bacia hidrográfica do mundo, excedida em tamanho apenas pelas bacias do Amazonas e do Congo. Esta bacia drena 41% dos 48 estados contíguos dos Estados Unidos. Sua bacia cobre mais de 3 225 000 km², incluído todos ou parte de 31 estados e duas províncias canadenses.

A palavra Mississippi vem do nome na língua Ojibwe para o rio, "Messipi" (ou Misi-ziibi), o que significa grande rio, ou do Algonquin “Missi Sepe”, "grande rio", literalmente, "pai das águas".

Com sua nascente no lago Itasca a 455 m acima do nível do mar, o rio é dividido em alto Mississippi, da sua nascente sul até ao rio Ohio, e baixo Mississippi, do Ohio até sua foz próxima a Nova Orleães.

Uma série de 27 comportas e represas no alto Mississippi, a maioria das quais construídas em 1930, são projetadas para manter um canal para o tráfego de barcos comerciais. Os lagos formados são também usados para navegação de recreação e pesca.

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